تمكن باحثون في مركز جونسون الشامل للسرطان التابع لجامعة كاليفورنيا، من تحديد جزيء صغير يمكنه تثبيط بروتين مسبب للسرطان كان يُعتقد لفترة طويلة أنه من المستحيل استهدافه بالأدوية، وهو اكتشاف يمكن أن يفتح الباب أمام فئة جديدة من العلاجات لسرطان الدم، وغيره من أنواع السرطان التي يصعب علاجها.
ووفقا لموقع “Medical xpress”، يعطل المركب، المسمى I3IN-002، قدرة بروتين يُعرف باسم IGF2BP3 ،على الارتباط بالحمض النووي الريبوزي المعزز للسرطان وتثبيته، وهي آلية تُغذّي الأشكال العدوانية من سرطان الدم الحاد، وقد وجدت الدراسة، المنشورة في مجلة Haematologica ، أن هذا الجزيء لم يُبطئ نمو خلايا سرطان الدم فحسب، بل حفّز أيضًا موت خلايا السرطان، وقلل من عدد الخلايا المُسببة لسرطان الدم والتي تُحافظ على استمرار المرض.
أهمية الجزىء المكتشف
وفقا للدكتور دينيش راو، الباحث الرئيسى للدراسة، استغرق العمل على هذا المشروع أكثر من عقد من الزمن، تم خلالها اكتشاف IGF2BP3 كعامل مُحفِّز مهم في حالات سرطان الدم الحاد، ولم تكن هناك أدوات لاستهدافه لفترة طويلة، كما إن إثبات القدرة على تثبيط هذا البروتين وتعطيل وظيفته في الخلايا السرطانية.
ينتمي بروتين IGF2BP3 إلى عائلة من البروتينات المرتبطة بالحمض النووي الريبوزي (RNA)، والتي عادةً ما تكون نشطة فقط في المراحل المبكرة من نمو الإنسان، بعد الولادة، يتوقف نشاطها إلى حد كبير، ولكن في بعض أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان الدم، وأورام الدماغ، والساركوما، وسرطان الثدي، يعود IGF2BP3 إلى نشاطه.
لكن لعقود، عجز الباحثون عن تطوير دواء لتعطيله، لأن IGF2BP3 يفتقر إلى “الجيوب” أو الخصائص الأنزيمية النموذجية التي تلتصق بها معظم الأدوية، مما جعل استهدافه صعبًا للغاية.
وقال راو: “البروتينات المرتبطة بالحمض النووي الريبوزي ليست أهدافًا تقليدية للسرطان، ولكن من خلال فهم وظيفة IGF2BP3 ووظيفته المتمثلة في ربط الحمض النووي الريبوزي الذي يُشفّر الجينات المُحفّزة للسرطان، أدركنا أنه بإمكاننا تصميم اختبار لتعطيل هذا التفاعل تحديدًا”.
تفاصيل الدراسة
لإيجاد مثبط محتمل، استخدم الفريق نظام فحص عالي الإنتاجية اختبر ما يقرب من 200 ألف مركب من الموارد المشتركة للفحص الجزيئي في جامعة كاليفورنيا، للعثور على مرشحين يمكنهم منع IGF2BP3 من الارتباط بأهداف RNA الخاصة به، وهي الوظيفة الأساسية التي تمكن البروتين من دفع نمو السرطان.
بعد تحديد المركبات الواعدة في المراحل الأولى، قام الفريق بتحليل بنية هذه المركبات، ولاحظوا نمطًا بدا أنه محفوظ، ومن خلال هذا البحث، برز المركب الثاني الذي تم تحديده، I3IN-002، كمركب رائد، حيث أظهر فعالية قوية بتركيزات منخفضة بالميكرومول، وأحدث تأثيرات تحاكي بدقة ما يحدث عند حذف جين IGF2BP3 بالكامل، ثم ابتكر مختبر غارغ طريقة لتصنيعه داخليًا، وهي خطوة أساسية لتطويره من خلال المزيد من الاختبارات.
بمجرد تصنيع I3IN-002، قام الباحثون بإخضاع الجزيء لسلسلة من الاختبارات الصارمة لتحديد ما إذا كان يعمل بالفعل على IGF2BP3، وهو البروتين المسبب للسرطان الذي كانوا يهدفون إلى استهدافه.
نتائج الدراسة
وجد الباحثون أن خلايا سرطان الدم التي تعتمد على بروتين IGF2BP3 في نموها تتباطأ بشكل ملحوظ عند تعرضها لهذا الجزيء، بينما أظهرت الخلايا التي تفتقر إلى هذا البروتين استجابة ضئيلة للغاية، مما يشير بقوة إلى أن المركب يؤثر على هدفه المقصود.
في الخلايا المعالجة التي تحتوي على بروتين IGF2BP3، حفز الجزيء عملية الاستماتة الخلوية، أو الموت الخلوي المبرمج، وتداخل مع قدرة البروتين على الارتباط بالحمض النووي الريبي (RNA)، وهي خطوة حاسمة في نشاطه المحفز للأورام، كما قلل من التعبير عن العديد من الجينات المحفزة للسرطان التي عادةً ما يستقرها بروتين IGF2BP3، مما يؤكد بشكل أكبر إمكاناته كمرشح علاجي عالي التخصص.